靶向蛋白降解(TPD)是一種新興的治療策略,利用小分子化合物或大分子選擇性清除目標(biāo)蛋白,通過(guò)細(xì)胞內(nèi)源性降解機(jī)制實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)清除。
細(xì)胞內(nèi)異常蛋白質(zhì)積累或功能性蛋白缺失,容易導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病、癌癥、衰老等多種疾病的發(fā)生,傳統(tǒng)藥物通常通過(guò)暫時(shí)“抑制”或“阻斷”靶蛋白功能發(fā)揮作用,但難以徹底清除致病蛋白。而靶向蛋白降解技術(shù)可選擇性降解疾病相關(guān)蛋白,在難治性疾病治療、基礎(chǔ)研究、新藥開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用前景。
靶向蛋白降解概念已提出20多年,隨著研究深入,各類(lèi)靶向蛋白降解模式不斷涌現(xiàn)。靶向蛋白降解技術(shù)可通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)、溶酶體系統(tǒng)及自噬機(jī)制降解靶蛋白,包括蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)、分子膠(MGD)、溶酶體靶向嵌合體(LYTACs)、自噬靶向嵌合體(AUTOTAC)、自噬體栓系化合物、光控PROTAC、細(xì)胞因子受體靶向嵌合體(KineTACs)等。
根據(jù)新思界產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的
《2025-2029年靶向蛋白降解(TPD)行業(yè)市場(chǎng)深度調(diào)研及投資前景預(yù)測(cè)分析報(bào)告》顯示,蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)及分子膠發(fā)展較為成熟,在目前臨床研究中處于領(lǐng)先地位,其他靶向蛋白降解技術(shù)多處于探索和優(yōu)化階段。目前被合成并研究的PROTACs達(dá)6000多種,其中進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的PROTAC降解劑約50種;分子膠降解劑如泊馬度胺、來(lái)那度胺、沙利度胺已獲批上市,主要用于血液系統(tǒng)疾病的治療。
全球靶向蛋白降解藥物研發(fā)火熱,國(guó)際布局企業(yè)包括百時(shí)美施貴寶、輝瑞、諾華、拜耳、默沙東、羅氏、阿斯利康、Kymera、Arvinas、Nurix等,從臨床在研藥物數(shù)量來(lái)看,百時(shí)美施貴寶位居全球首位。
從國(guó)內(nèi)來(lái)看,近年來(lái),我國(guó)企業(yè)也加快了靶向蛋白降解藥物布局步伐,國(guó)產(chǎn)靶向蛋白降解藥物也主要圍繞PROTACs和分子膠兩類(lèi)技術(shù)。我國(guó)靶向蛋白降解藥物布局企業(yè)包括標(biāo)新生物、百濟(jì)神州、江蘇恒瑞、海創(chuàng)藥業(yè)、海思科、開(kāi)拓藥業(yè)等,企業(yè)主要集中在華東地區(qū)。
新思界
行業(yè)分析人士表示,靶向蛋白降解技術(shù)在疾病治療、基礎(chǔ)研究、藥物開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域展現(xiàn)出了獨(dú)特優(yōu)勢(shì),近年來(lái)備受市場(chǎng)關(guān)注、發(fā)展持續(xù)火熱。目前國(guó)內(nèi)外靶向蛋白降解藥物研發(fā)在持續(xù)進(jìn)行,隨著PROTAC、分子膠及其他新型技術(shù)迭代和創(chuàng)新,以及資本投資力度加大,靶向蛋白降解市場(chǎng)前景廣闊。
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